求2,6-二甲基苯胺作為基因毒性雜質(zhì)的限度推算依據(jù)文件
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2,6-二甲基苯胺（CAS號：87-62-7）作為基因毒性雜質(zhì)，在中國藥典收載的某注射液品種有關(guān)物質(zhì)項下限度為0.001%，比按1.5ug/天算還要嚴格（折算為1.5ug/37.5mg=0.004%），但本人在CPDB等網(wǎng)站未查到其TD50的數(shù)據(jù)，有沒有大神指導(dǎo)一下？需要合理的限度推算依據(jù)文件，感謝?。?/span>
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北京伯匯生物
1. 基因毒性雜質(zhì)限度的通用制定原則 根據(jù)ICH M7和EMA指南，基因毒性雜質(zhì)的控制主要基于**毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）**概念，即終生暴露于1.5μg/天的雜質(zhì)可接受十萬分之一的致癌風(fēng)險。計算公式為： 限度（ppm或%） = 1.5 ? μ g / 天 每日最大劑量（mg/天） × 100 限度（ppm或%）= 每日最大劑量（mg/天） 1.5μg/天 ? ×100 高劑量藥物：若藥物每日劑量較高（如1500mg），則0.001%對應(yīng)15μg/天的攝入量，遠超TTC的1.5μg/天，需進一步收緊限度以符合安全閾值。 靜脈注射途徑：直接進入血液循環(huán)，可能導(dǎo)致更高的生物利用度，需降低限度以抵消暴露風(fēng)險。 長期或慢性用藥：療程較長時，累積風(fēng)險增加，需采用更保守標準。 (2) 人群敏感性 若藥物用于兒童、孕婦或免疫缺陷患者，可能采用額外安全系數(shù)（如10倍），將限度降至0.001%。 (3) 結(jié)構(gòu)警示性 2,6-二甲基苯胺含苯胺結(jié)構(gòu)（已知致突變基團），可能被歸類為ICH M7中的2類雜質(zhì)（警示結(jié)構(gòu)但無致癌數(shù)據(jù)）。若結(jié)構(gòu)類似已知強致突變物，可能觸發(fā)更嚴格措施。 (4) 國際指南的靈活應(yīng)用 ICH M7允許根據(jù)風(fēng)險調(diào)整限度。中國藥典可能綜合EMA/FDA意見，選擇保守策略以體現(xiàn)“ALARP原則”（合理可行最低限）。
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2,6-二甲基苯胺作為基因毒性雜質(zhì)在中國藥典收載的某注射液品種中的限度為0.001%，這一限度比按1.5μg/天計算的標準（0.004%）更嚴格。限度推算依據(jù)主要來源于EMA、FDA以及ICH的相關(guān)指南和意見書，同時結(jié)合藥品的實際應(yīng)用場景和風(fēng)險評估來確定，雖然在CPDB等網(wǎng)站未查到2,6-二甲基苯胺的TD50數(shù)據(jù)，但其限度標準的制定參考了國際通用標準，如EMA《基因毒性雜質(zhì)限度指南》和FDA/ICH M7指南，這些指南提供了評估和控制藥物中DNA反應(yīng)性雜質(zhì)的具體方法，以限制其潛在的致癌風(fēng)險。 EMA指南 EMA的指南強調(diào)了在確定可能具有可忽略致癌風(fēng)險的突變雜質(zhì)水平時，需要考慮安全性和質(zhì)量風(fēng)險管理。該指南概述了對存在于或可能存在于最終藥物物質(zhì)或產(chǎn)品中的突變雜質(zhì)的評估和控制的建議，同時考慮了人類使用的預(yù)期條件。 FDA指南 FDA的指南要求對藥物主文件（DMF）中的雜質(zhì)進行完整的危害評估，包括實際和潛在雜質(zhì)的分類。指南指出，應(yīng)根據(jù)ICH M7指南第6節(jié)的要求，對雜質(zhì)進行分類，并提供（Q）SAR數(shù)據(jù)以支持分類。此外，F(xiàn)DA強調(diào)，雜質(zhì)的分類應(yīng)基于預(yù)測或?qū)嵶C數(shù)據(jù)，而不是僅憑視覺檢查或陳述。 這些指南的目的是確保藥物中的基因毒性雜質(zhì)被充分評估和控制，以降低潛在的致癌風(fēng)險。
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nzy9898
限度標準 中國藥典標準：2,6-二甲基苯胺作為基因毒性雜質(zhì)在中國藥典收載的某注射液品種中的有關(guān)物質(zhì)限度為0.001%，這一限度比按1.5μg/天計算的標準（0.004%）更嚴格。 國際通用標準：根據(jù)EMA（歐洲藥品管理局）和FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）的指南，基因毒性雜質(zhì)的限度通常根據(jù)“可接受攝入量”（Acceptable Intake, AI）或“閾值毒性”（Threshold of Toxicological Concern, TTC）原則確定。 推算依據(jù) EMA《基因毒性雜質(zhì)限度指南》：該指南是第一個直接針對基因毒性雜質(zhì)的監(jiān)管規(guī)定，引入了“決策樹”概念，用于評估雜質(zhì)的風(fēng)險并確定其限度。 FDA/ICH M7指南：這一國際統(tǒng)一指導(dǎo)文件提供了評估和控制藥物中DNA反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)的具體方法，以限制其潛在的致癌風(fēng)險。 PhRMA意見書：該文件引入了遺傳毒性雜質(zhì)的分類以及臨床實驗材料的分期TTC概念，是基因毒性雜質(zhì)限度推算的重要參考文獻。 實際應(yīng)用案例 在鹽酸布比卡因注射液的研究中，通過高效液相色譜法（HPLC）建立了2,6-二甲基苯胺含量的測定方法，并探討了其產(chǎn)生原因。這表明實際應(yīng)用中，企業(yè)可能根據(jù)藥品的具體用途、臨床用途以及風(fēng)險評估，結(jié)合上述指南和意見書的要求，制定了更為嚴格的限度標準。 綜上所述，2,6-二甲基苯胺作為基因毒性雜質(zhì)的限度推算依據(jù)主要來源于EMA、FDA以及ICH的相關(guān)指南和意見書，同時結(jié)合藥品的實際應(yīng)用場景和風(fēng)險評估來確定。
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